Médicos y veterinarios de España descubren una nueva diana terapéutica frente al cáncer de mama

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se define como un grupo heterogéneo de cánceres de mama caracterizados por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (PR) y el factor epidérmico humano 2 (HER2). Debido a la falta de dianas específicas, las opciones de tratamiento son limitadas, permaneciendo la quimioterapia citotóxica como la opción terapéutica estándar obteniendo malos resultados. La heterogeneidad natural de esta enfermedad convierte al CMTN en el subtipo de cáncer de mama más agresivo con alta recurrencia y mal pronóstico que puede dividirse en seis subclases diferentes de CMTN con base en el análisis molecular. Uno de los subtipos que contempló la clasificación de Lehman fue el receptor luminal-andrógeno (LAR), caracterizado por presentar una alta expresión de genes asociados al receptor de andrógenos (AR).

Existen escasos datos sobre la función del receptor de andrógenos (AR) y el papel de los andrógenos en el cáncer de mama triple negativo (CMTN). Si bien varios estudios proponen que el AR impulsa la proliferación celular, otros sugieren un papel antiproliferativo. Este escenario se complica aún más por la existencia de hasta 22 variantes de empalme del AR. Estas variantes, que se han descrito en tumores de próstata, se han relacionado con la resistencia a las terapias dirigidas al AR. Si bien se ha descubierto que la variante 7 (ARV7) es la variante clínicamente más relevante en el cáncer de próstata, su papel en el cáncer de mama sigue sin desentrañar. Sin embargo, se ha observado que ARV7 también es la variante predominante del AR expresada en muestras de mama y su presencia se asocia con malos resultados clínicos y resistencia a las terapias endocrinas.

Con base en estos hallazgos, AR ha emergido como un objetivo potencial para el tratamiento de CMTN. La primera generación de antagonistas de AR como bicalutamida o nilutamida, ejerce su acción bloqueando la activación de AR. Estos compuestos han sido explorados en CMTN demostrando ser seguros y mejorar la supervivencia del paciente. En este sentido, otras dos moléculas prometedoras son VPC-13566 y Ailanthone. Mientras que VPC-13566 se dirige a la función de unión de AR 3 (BF·3) inhibiendo la actividad transcripcional de AR, la ailantona inhibe la actividad transcripcional de las variantes de longitud completa y de empalme de AR, presentando ambos excelentes resultados como fármacos contra el cáncer en el cáncer de próstata.

Médicos y veterinarios frente al cáncer de mama

Dado que todas estas terapias se han estudiado ampliamente en el cáncer de próstata, el cáncer de mama sigue siendo limitado, en parte debido a la complejidad de la señalización del AR en estos tumores. Se ha demostrado que el cáncer de mama canino y humano comparte características biológicas y moleculares, lo que indica que el modelo canino puede ser una herramienta útil para la comparación. La investigación en modelos caninos ha proporcionado resultados que pueden aplicarse a la investigación en humanos. Por lo tanto, los avances en la investigación de nuevas terapias utilizando modelos de investigación caninos y humanos pueden ofrecer ventajas para ambas especies.

En general, el objetivo de un trabajo que ha contado con Angela Alonso-Diez, Sara Cáceres, Belén Crespo, María José Illera y Juan Carlos Illera, de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid, María Herrera y Cristina Diaz Del Arco, del Hospital Clínico San Carlos, y Miriam de la Puente, de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, es identificar el AR como un biomarcador prometedor para el diagnóstico y el tratamiento del CMTN. Para ello, se evalúa el mecanismo de acción del AR en células de CMTN con diferente intensidad de expresión, explorando los cambios en la señalización del AR cuando las células se exponen a diferentes antagonistas del AR.

Se eligieron las líneas celulares caninas IPC-366 y humanas SUM149 para este estudio porque ambas son líneas celulares CMTN inflamatorias que comparten características biológicas e histopatológicas. Los antagonistas de AR utilizados en este estudio fueron los siguientes: nilutamida y bicalutamida, antiandrógenos no esteroideos que bloquean AR y se utilizan ampliamente para el tratamiento del cáncer de próstata; y VPC-13566 y ailantona.

Posible nuevo tratamiento frente al cáncer de mama 

El uso de estos antagonistas del AR mostró una reducción en la expresión del AR en las células IPC-366, con un aumento en la expresión del p-AR; mientras que en las células SUM149, estos tratamientos lograron bloquear la expresión del AR y del p-AR. Estos tratamientos también afectaron la secreción de andrógenos. Si bien los niveles de testosterona disminuyeron significativamente con todos los tratamientos y ambas líneas celulares, los niveles de DHT se redujeron significativamente solo en SUM149, lo que podría estar relacionado con el bloqueo de la expresión del AR. Sin embargo, en IPC-366, los niveles de DHT no varían con los tratamientos, lo que podría explicar la reducción parcial en la expresión del AR observada.

“Los hallazgos mostraron que el AR promueve la progresión tumoral al aumentar la expresión de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que impulsa la proliferación celular a través de las vías de señalización MAPK y PI3K”. Además, el AR disminuyó la expresión de Src, previniendo los efectos antiproliferativos de ERβ y asegurando así la supervivencia de las células cancerosas. El estudio reveló que “la activación del AR en el CMTN depende en gran medida de señales hormonales, lo que resalta la importancia del equilibrio entre los niveles de andrógenos y estrógenos”.

Cáncer de mama humano y canino 

Finalmente, los resultados revelaron, añaden los autores, que la ailantona actuó como un potente antagonista del AR, bloqueando eficazmente la expresión de AR y Src en líneas celulares caninas y humanas, reduciendo significativamente la proliferación celular. “El estudio concluye que el AR y el entorno hormonal del tumor son cruciales para la progresión del CMTN y que la ailantona podría ser un tratamiento beneficioso para el CMTN tanto en humanos como en caninos”.

En conclusión, “la expresión de AR en CMTN caninos y humanos promueve la progresión tumoral al impulsar la expresión de otras proteínas y receptores para asegurar la supervivencia celular, y que compuestos nuevos como la ailantona pueden bloquear la actividad de AR y han demostrado ser muy efectivos en células CMTN caninas y humanas”, celebran.