Proponen a los perros como modelo para probar nuevas terapias en una retinopatía genética humana

El gen GUCY2D es responsable de la producción de la enzima guanilato ciclasa 2, específica de la retina, expresada en el segmento externo de las células fotorreceptoras, responsable de la recuperación de los fotorreceptores durante la fototransducción. La función de esta enzima disminuye con la disminución de los niveles de calcio citoplasmático.

En los seres humanos, las variantes en el gen que codifica la enzima guanilato ciclasa 1 específica de la retina exhiben dos fenotipos comunes: herencia autosómica recesiva (AR) que causa amaurosis congénita de Leber tipo I (LCA), y herencia autosómica dominante (AD) que causa distrofia de conos y bastones (CRD). También se han descrito otros fenotipos más raros en asociación con la variante GUCY2D, como la distrofia areolar central y la retinosis pigmentaria de inicio temprano. Entre las distrofias congénitas más graves y tempranas de la infancia, la LCA representa aproximadamente el 9 % de todos los pacientes y las variantes GUCY2D son causales en el 10-20 % de esos casos. La CRD comienza en la primera década de vida y afecta la mácula, y el síntoma principal es el deterioro visual con escotoma central. Hasta la fecha, se han identificado 13 genes como responsables de las CRD no sindrómicas. Las variantes de GUCY2D están presentes en aproximadamente el 25 % de los casos.

Una condición análoga a LCA en humanos fue identificada recientemente como una causa importante de pérdida de visión en caninos domésticos portadores de una variante GUCY2D, y que exhiben una forma de atrofia progresiva de retina (PRA). Esto fue descrito en un trabajo previo sobre la identificación y caracterización genética de la variante GUCY2D en perros Spitz alemanes afectados por PRA de inicio temprano. En ese informe inicial, se estableció la patogenicidad de una variante por cambio de marco y documentamos su fenotipo clínico asociado. En otro estudio recientemente presentado, avanzaron en esta línea de investigación empleando el modelo canino en un marco comparativo con humanos portadores de distrofias retinianas autosómicas recesivas asociadas a GUCY2D. Esta progresión de la caracterización genética al modelado fenotípico entre especies fortalece el puente translacional entre la genética oftálmica veterinaria y humana. Las similitudes anatómicas con el ojo humano, especialmente el tamaño y un área retiniana con una alta densidad de conos destinados a una alta agudeza visual, pueden hacer de los perros un modelo animal superior para los estudios de la visión en comparación con los roedores.

Perros como modelo para una retinopatía genética humana

El objetivo concreto de la investigación fue comparar un grupo de perros Spitz alemanes con retinopatía hereditaria de inicio temprano con un grupo de humanos portadores de variantes en el mismo gen y con el fenotipo LCA. Además, exploraron diversos factores que podrían impulsar la investigación oftalmológica traslacional futura, incluyendo avances en terapia génica.

El trabajo implicó una revisión de historias clínicas y exámenes oftalmológicos de 10 pacientes humanos afectados por una variante en el gen GUCY2D. Todos los participantes humanos se sometieron a pruebas genéticas, y solo se incluyeron aquellos con fenotipo autosómico recesivo. Un segundo grupo comparativo consistió en 16 perros Spitz alemanes de un criador, que fueron afectados por una variante genética en el gen GUCY2D y mostraron signos fenotípicos de PRA de inicio temprano. 

Se realizó una revisión de los registros médicos, pruebas genéticas y exámenes oftalmológicos, incluyendo datos como la edad, el genotipado, la fotografía del fondo de ojo, la agudeza visual (AV), la autofluorescencia del fondo de ojo, la tomografía de coherencia óptica (OCT) y la electrorretinografía (ERG). Ambos grupos presentaron anomalías sutiles del fondo de ojo y respuestas electrorretinografía severamente reducidas o ausentes. En humanos, las exploraciones tomografía de coherencia óptica revelaron una disminución del grosor de la retina y alteraciones estructurales en las capas externas de la retina. De manera similar, los perros afectados exhibieron desprendimientos de retina neurosensoriales focales. Las anomalías en las imágenes del fondo de ojo del grupo canino incluyeron ligeros cambios en la atenuación arteriolar, movilización pigmentaria, coroidosis y posibles variaciones en la reflectividad del tapete.

Problemas oculares muy similares

“Este manuscrito ofrece una perspectiva única al presentar, en un solo estudio, datos exhaustivos de una forma análoga de la enfermedad tanto en humanos como en perros, lo que permite una comparación directa entre especies”, celebran los autores. Si bien estudios previos han demostrado que los perros pueden servir como modelos valiosos para la amaurosis congénita de Leber (LCA), “nuestro estudio refuerza esta evidencia al centrarse en el mismo gen (GUCY2D) y el mismo patrón de herencia en ambas especies”.

Por ello, concluyen que “estos hallazgos sugieren que los perros Spitz alemanes tienen problemas oculares que son muy similares a los de los humanos con LCA”, y proponen que la terapia génica en el grupo de perros con una variante genética espontánea sería un modelo excelente para el tratamiento de variantes en el gen GUCY2D tanto en perros como, potencialmente, en humanos.