Proponen incluir a los perros en un estudio sobre un nuevo fármaco humano para el linfoma y la leucemia

La oncología comparativa, el estudio del cáncer en múltiples especies, proporciona información que podría beneficiar a varias especies. Se ha aplicado este enfoque al estudio de NEO212, una nueva molécula como tratamiento anticancerígeno. Se generó mediante la conjugación covalente de dos agentes anticancerígenos previamente caracterizados, el alcohol perílico (POH) y la temozolomida (TMZ).

El POH es un monoterpeno natural relacionado con el limoneno que se genera en las plantas a través de la vía del mevalonato y se puede encontrar, por ejemplo, en los aceites esenciales de la cáscara de los cítricos. Estudios preclínicos establecieron su actividad anticancerígena en un gran número de modelos tumorales in vitro e in vivo. Sin embargo, los ensayos clínicos que siguieron no tuvieron éxito, en parte porque las grandes dosis de cápsulas de POH que los pacientes con cáncer debían ingerir diariamente causaban toxicidades gastrointestinales (GI) limitantes de la dosis, y en parte porque su actividad terapéutica no era convincente.

TMZ es un agente alquilante en uso clínico para el tratamiento del glioma maligno. Se incluye rutinariamente en el protocolo de tratamiento de quimiorradiación para estos pacientes. Aunque TMZ puede cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) para alcanzar las neoplasias malignas localizadas en el cerebro, lo hace de manera bastante ineficiente.

NEO212 surgió de una búsqueda in silico de nuevos fármacos contra el cáncer que pudieran cruzar la BHE y entrar al cerebro de manera más eficiente. Se predijo que la conjugación de POH y TMZ cumpliría este requisito, y por lo tanto sintetizaron NEO212. En comparación con TMZ, NEO212 mostró una actividad anticancerígena más potente en una variedad de modelos tumorales de ratón, cruzó la BHE de manera más eficiente y, al mismo tiempo, fue mejor tolerado con menos toxicidad en la médula ósea en modelos preclínicos. Además, reveló una actividad radiosensibilizante superior a TMZ cuando se incluyó en modelos preclínicos de glioma por quimiorradiación.

Eficacia en perros de un nuevo fármaco humano para el linfoma y la leucemia

Aunque inicialmente se investigó NEO212 como un nuevo fármaco contra el cáncer cerebral, se ha descubierto que también presentaba actividad contra tipos de cáncer periférico, como melanoma, carcinoma nasofaríngeo y cáncer de pulmón. Su efecto terapéutico más llamativo se observó en modelos murinos de leucemia mieloide aguda (LMA), lo que impulsó a investigar también el impacto de NEO212 en otros tipos de cáncer hematológico. En un informe internacional reciente, presentaron la actividad de NEO212 contra células de leucemia y linfoma humanas y caninas in vitro e in vivo. Los autores buscaron demostrar que este nuevo fármaco ejerce beneficios contra tipos de cáncer de ambas especies, y que los perros sanos toleran NEO212 en dosis que demostraron ser terapéuticas en modelos tumorales preclínicos en ratones.

Investigaron la actividad de NEO212 en líneas celulares de leucemia y linfoma humano y canino in vitro y en los modelos murinos correspondientes in vivo. Las células se trataron con concentraciones crecientes de NEO212 y se determinó la viabilidad celular. NEO212 redujo la supervivencia de todas las líneas celulares de forma dosis-dependiente, y este efecto fue significativamente más potente que el de TMZ.

Mejora de la supervivencia de los ratones 

“Nuestros resultados muestran que, in vitro, NEO212 es significativamente más potente que TMZ y POH en todas las líneas celulares y ejerce actividad incluso contra células tumorales con alta resistencia a TMZ”. Por otro lado, in vivo, la administración oral de NEO212 prolonga notablemente la supervivencia de ratones con células de leucemia o linfoma humano o canino. 

Para comprender mejor los mecanismos subyacentes de la muerte celular, investigaron tres marcadores establecidos de apoptosis: la escisión proteolítica de la caspasa 7 (C-7) y la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP-1), y la fosforilación del miembro X de la familia de histonas H2A (γ-H2AX). Los autores descubrieron que el tratamiento de células con NEO212 resultó en la aparición prominente de estos marcadores de apoptosis.

Al mismo tiempo, NEO212 es bien tolerado en perros a dosis superiores a las que alcanzaron actividad terapéutica en modelos murinos. “No se hicieron evidentes eventos adversos graves y los cuatro perros tratados se habían recuperado completamente del tratamiento, lo que indica que estos animales toleraron una dosis de 50 mg/kg”. Las principales toxicidades fueron hematológicas y, en una perra, enzimas hepáticas elevadas. 

En resumen, “nuestros resultados son un buen augurio para el desarrollo futuro de NEO212 como tratamiento oncológico en oncología veterinaria”. Si bien este novedoso agente ya se encuentra en un ensayo clínico de fase 1 para evaluar su seguridad en pacientes con cáncer cerebral humano, “proponemos que también se investigue su posible beneficio en el tratamiento de pacientes veterinarios con cáncer”. La baja toxicidad de NEO212, su alta eficacia terapéutica en células de linfoma y leucemia canina in vitro e in vivo, y su posibilidad de administración oral representan “ventajas significativas en comparación con el tratamiento estándar actual en oncología veterinaria contra estos tipos de cáncer”.