Un nuevo fármaco amplía las opciones de tratamiento para el cáncer de mama en perras

Los tumores mamarios caninos (CMT, por sus siglas en inglés) son los tumores más comunes en las perras, y la malignidad y el pronóstico se ven influenciados por el estado reproductivo. Aunque la ovariohisterectomía temprana reduce el riesgo de CMT, casi la mitad de los casos en hembras intactas son malignos y las perras esterilizadas tardíamente enfrentan un riesgo similar de desarrollar tumores malignos que las hembras intactas.

Estas neoplasias malignas plantean desafíos terapéuticos significativos. Los tratamientos estándar, que incluyen cirugía y quimioterapia, a menudo tienen una efectividad limitada, especialmente contra tumores malignos que son resistentes o recurren. Además, la quimioterapia convencional con agentes citotóxicos se asocia comúnmente con efectos adversos, que consisten en trastornos gastrointestinales, supresión de la médula ósea y toxicidad sistémica, todo lo cual puede afectar la calidad de vida del paciente. Esto resalta la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos en oncología veterinaria que puedan dirigirse eficazmente al CMT maligno resistente al tratamiento con efectos secundarios mínimos.

La reutilización de fármacos implica identificar nuevos usos terapéuticos para fármacos existentes más allá de sus indicaciones médicas originales. Esta estrategia es un enfoque prometedor para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que aprovecha los perfiles de seguridad conocidos y los datos clínicos de fármacos aprobados.

Por ejemplo, la auranofina (AF) es un fármaco aprobado por la FDA utilizado inicialmente para la artritis reumatoide humana. En medicina veterinaria, la AF se usa para tratar la poliartritis idiopática y el complejo de pénfigo en perros y gatos, con dosis orales de 0,05–0,3 mg/kg cada 12 horas. Recientemente, la AF ha demostrado efectos anticancerígenos significativos tanto in vitro como in vivo en varios cánceres humanos, incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el osteosarcoma. 

Los efectos anticancerígenos de la AF están relacionados con su capacidad para inhibir la tiorredoxina reductasa (TrxR), una enzima que ayuda a mantener el equilibrio redox en las células cancerosas. Al contener a la TrxR, el AF aumenta el estrés oxidativo, lo que provoca estrés en el retículo endoplasmático (RE) y muerte celular. Dados sus efectos demostrados en el cáncer de mama humano y su uso establecido en animales, la AF justifica una mayor investigación sobre su potencial anticancerígeno en CMT.

Ampliar las opciones terapéuticas para tratar el cáncer mamario en perros

La paraptosis es un modo distinto de muerte celular programada diferente de la apoptosis, que se caracteriza por grandes vacuolas en el citoplasma que se originan a partir de un RE o mitocondrias hinchadas. Debido que la paraptosis no es inhibida por bloqueadores apoptóticos estándar, podría servir como una vía de muerte celular alternativa eficaz en cánceres resistentes a terapias impulsadas por apoptosis. En células de cáncer de mama humano, se ha demostrado que AF induce paraptosis a través de la inhibición dual de TrxR y el proteasoma. Sin embargo, hasta donde saben los autores, la paraptosis no se ha descrito en células de cáncer canino.

Investigaciones recientes han examinado los efectos de la AF en las células CMT, demostrando su capacidad para inducir apoptosis a través de la vía PI3K/AKT. Si bien se aportó información valiosa, se centró principalmente en la apoptosis y no exploró mecanismos alternativos de muerte celular. Por lo tanto, un estudio de Corea del Sur tuvo como objetivo investigar los efectos de AF en las células CMT, centrándose en su potencial para suprimir la actividad de TrxR, causar apoptosis mediada por estrés del RE y muerte celular similar a la paraptosis.

Cinco líneas celulares de tumores mamarios caninos malignos (CIPp, CIPm, CHMp, CHMm y CMT-U27) se utilizaron en este estudio, los cuales fueron tratados con concentraciones crecientes de AF durante 48 horas para evaluar los efectos anticancerígenos de AF, y se evaluó la viabilidad celular. Se trazaron curvas de dosis-respuesta para determinar los valores efectivos para cada línea celular.

Apoptosis mediada por estrés

AF inhibió la actividad de la tiorredoxina reductasa (TrxR), la proliferación celular y la formación de colonias a través de líneas celulares de CMT maligno, demostrando efectos anticancerígenos significativos. En líneas celulares sensibles a AF (CMT-U27, CHMm y CHMp), 0,5–2 μM de AF indujo apoptosis mediada por estrés del retículo endoplasmático, mientras que concentraciones superiores a 3 μM causaron muerte celular casi completa mediante inhibición adicional del proteasoma. 

Sin embargo, en líneas celulares resistentes a AF (CIPp y CIPm), las concentraciones de AF requeridas para la muerte celular casi completa fueron más altas, lo que se espera que sea difícil de lograr clínicamente. Por lo tanto, combinaron dosis subletales de AF (~2 μM) con el inhibidor del proteasoma Bortezomib (Bz) en estas células. 

La combinación mostró citotoxicidad sinérgica e indujo una extensa vacuolización citoplasmática. La tinción de células vivas reveló el origen de las vacuolas en el RE, y el pretratamiento con cicloheximida inhibió tanto la vacuolización como la muerte celular inducida por AF + Bz, lo que indica características de paraptosis. “Si bien no se pudo descartar la apoptosis, se clasificó como muerte celular similar a la paraptosis que ocurre simultáneamente con la apoptosis”, indicaron. 

A su vez, análisis posteriores respaldaron que esta muerte celular estaba relacionada con un mayor estrés del RE debido a la inhibición de TrxR inducida por AF y la inhibición del proteasoma inducida por Bz. 

Una estrategia terapéutica prometedora

Con base en estos hallazgos, “proponemos AF solo o combinado con Bz como una estrategia terapéutica prometedora para el CMT maligno”. 

En conclusión, “nuestro estudio demuestra que la AF induce apoptosis mediada por estrés del RE en células de CMT sensibles a la AF, y su combinación con Bz induce muerte celular similar a la paraptosis en células de CMT resistentes a la AF”. Estos hallazgos sugieren que la AF, sola o en combinación con Bz, representa una estrategia terapéutica prometedora para tumores mamarios caninos maligno, destacando la muerte celular similar a la paraptosis como un posible enfoque alternativo para tratar las células tumorales caninas, y ampliando las opciones terapéuticas para el tratamiento de cánceres en perros.