La tuberculosis, una enfermedad zoonótica

Los expertos Iker A. Sevilla y Joseba M. Garrido del Departamento de Sanidad Animal del Instituto Vasco de Investigación y Desarrollo Agrario; Bernat Perez de Val, de Animal Health Program – CreSA IRTA; y Alberto Allepuz, del Departamento de Sanidad y Anatomía Animal de la Facultad de Veterinaria de la Universidad Autónoma de Barcelona y del Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA, IRTA-UAB), con motivo del Día Mundial de la Tuberculosis que se celebra este 24 de marzo, han elaborado un artículo que reproducimos íntegramente a continuación.

“Hoy, día 24 de marzo se celebra el Día Mundial de la Tuberculosis. Tal día como hoy, en 1882 el Dr. Robert Koch anunció que había descubierto la bacteria que causa la tuberculosis (TB). Este año se conmemora ese día bajo el lema “El tiempo corre”, haciendo referencia a que en 2014 los líderes mundiales adquirieron el compromiso de poner fin a la epidemia mundial de TB reduciendo el número de muertes en un 95 % y la tasa de incidencia en un 90 % para el año 2035 - Estrategia Fin a la TB de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Las cifras actuales hacen pensar que va a ser una tarea complicada. Se estima que a nivel mundial en 2019 enfermaron de TB 10 millones de personas y que murieron 1,4 millones de ellas. La incidencia de la TB está disminuyendo en aproximadamente el 2 % anual, y entre 2015 y 2019 (últimos datos disponibles) la reducción acumulada fue del 9 %. Esto está muy por debajo del objetivo intermedio de la Estrategia Fin a la TB, consistente en alcanzar una reducción del 20 % entre 2015 y 2020. La situación incluso puede empeorar según las estimaciones de la OMS que auguran un gran impacto de la pandemia de Covid-19 sobre el control de la TB, que repercutirá en 400.000 muertes adicionales por TB en el mundo en 2020 y en un incremento de un millón de casos nuevos durante los próximos cinco años. Los países más afectados se encuentran en Asia y en África, pero es un problema sanitario relevante en todo el mundo. En los países pertenecientes a la Unión Europea (UE) en 2018 se detectaron 52.862 casos de TB de los que el 8 % pertenecían a España, si bien es cierto que la mortalidad fue muy baja (0,7 %) en comparación con el resto del mundo.

Un detalle que mucha gente desconoce es que la TB es una enfermedad zoonótica, es decir, puede transmitirse de los animales a los seres humanos y viceversa. Las bacterias causantes de la TB son varias y se agrupan en el llamado Complejo Mycobacterium tuberculosis (CMT). Normalmente el ser humano se ve afectado por la bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis, mientras que en los animales se encuentra más frecuentemente Mycobacterium bovis o Mycobacterium caprae. Sin embargo, sólo se trata de preferencias debidas a una adaptación del agente al hospedador.

La OMS estima que en 2017 hubo unos 142.000 nuevos casos de TB zoonótica por M. bovis en el mundo (1.160 en Europa), causando unas 12.500 muertes según el Informe Global de Tuberculosis 2018 de la OMS. Dentro de la UE la tasa de notificación de casos de TB asociados a M. bovis y M. caprae oscila entre 0,03 y 0,05 casos por cada 100.000 habitantes entre 2015 y 2019. Así, la lucha contra la TB representa uno de los mejores ejemplos de la necesidad de aplicar el enfoque “Una sola salud” promovido por la Organización Mundial de Salud Animal (OIE), que reconoce la interdependencia entre salud humana y sanidad animal.

Por lo tanto, la investigación de la TB animal es muy relevante no sólo por el impacto en la ganadería sino también por su carácter zoonótico. Por todo esto, la investigación en TB es una línea prioritaria para instituciones integradas en la Red de Investigación en Sanidad Animal (RISA) como el Instituto de Investigación y Tecnología Agroalimentarias - Centro de Investigación en Sanidad Animal (IRTA-CReSA), el Instituto Vasco de Investigación y Desarrollo Agrario (NEIKER), el Departamento de Sanidad y Anatomía Animal de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), el Instituto de Recursos Cinegéticos (IREC) de la Universidad de Castilla – La Mancha y CSIC, el Centro de Vigilancia Sanitaria Veterinaria (VISAVET) de la Universidad Complutense de Madrid, el Servicio de Ecopatología de Fauna Salvaje (SEFaS) de la UAB, el Wildlife Ecology & Health group (WE&H) de la UAB-UdL, los Departamentos de Sanidad Animal de las Universidades de León, Córdoba (UCO) y Extremadura, el Departamento de Anatomía y Anatomía Patológica Comparadas y Toxicología de la UCO o para la empresa Genetic Analysis Strategies S.L. (GPS), dedicada al desarrollo de kits de diagnóstico.

En España, el control de la TB animal se basa en los programas de erradicación. Estos programas se centran en bovino y más puntualmente también en caprino, tratando de detectar a los animales infectados mediante técnicas de diagnóstico tanto in vivo como laboratoriales. Desde su implantación, la prevalencia de esta enfermedad en ganado bovino se ha reducido exponencialmente, sin embargo, la erradicación de la enfermedad todavía no se ha logrado. Los diferentes miembros de la red RISA, a través de varios contratos con la administración pública y con empresas, así como con proyectos de investigación financiados en convocatorias públicas competitivas de origen autonómico, nacional y de la UE, tratan de aportar una información útil que permita adaptar y mejorar el programa de erradicación en base a nuevas evidencias científicas, así como desarrollar tecnología que permita contribuir a la erradicación de la TB. En los siguientes apartados, se describen sus principales actividades en el campo de la epidemiología, el diagnóstico y el control.

EPIDEMIOLOGÍA

Cada año, un número considerable de nuevas granjas de bovino se infecta de TB, lo que dificulta su erradicación. Estudios epidemiológicos realizados por miembros de la red señalan que entre las principales razones de la aparición de estos casos se encuentran la infección residual (recirculaciones debido a la persistencia de bovinos infectados y no detectados en el rebaño) y la interacción con animales silvestres infectados, principalmente jabalí y ciervo. Estos resultados, apuntan a la necesidad de reforzar las actuaciones realizadas en los programas de erradicación mediante una correcta aplicación de los protocolos de diagnóstico en campo, para detectar así todos los animales infectados en las granjas, y de incrementar las medidas de bioseguridad en las explotaciones.

Los miembros de la red, conscientes de esta problemática, están trabajando en diferentes iniciativas para optimizar la bioseguridad de las explotaciones de bovino, así como para mejorar la concienciación y aceptabilidad de algunas de las medidas propuestas en el programa de erradicación, a través de enfoques multidisciplinares en los que también participan expertos en campos como la sociología y la comunicación. En relación a la fauna silvestre, se han desarrollado novedosos sistemas de foto-trampeo, que permiten estimar con mayor precisión el tamaño de las poblaciones silvestres y de sus interacciones con el ganado, aspectos fundamentales para la gestión poblacional y sanitaria de la fauna. Se han llevado, y se están llevando a cabo, estudios que tratan de comprender cuáles son las especies implicadas en cada contexto epidemiológico para reducir el riesgo de transmisión en la interfaz silvestre-doméstico, así como estrategias de control que tienen en cuenta las co-infecciones o la nutrición. Además de ello, diferentes miembros participan en los planes de vigilancia sanitaria de fauna silvestre de sus respectivas comunidades, encargándose principalmente de la toma de muestras y/o del diagnóstico de laboratorio.

La red también ha centrado esfuerzos para establecer cuál es el papel que otras especies domésticas no incluidas de manera rutinaria en el programa de erradicación, como son el ovino o el porcino, juegan en la epidemiología de esta enfermedad. Estudios realizados en ovino han mostrado que éstos son susceptibles a la infección y que, al menos en situaciones en las que cohabitan con el ganado bovino o caprino infectado, sería conveniente analizarlos para evitar así la persistencia de la infección en el rebaño bovino. En porcino, los estudios se han centrado en la producción extensiva, por ser ambientes favorables a la interacción entre diferentes especies. Los resultados obtenidos evidencian que el ganado porcino también es susceptible a la infección con micobacterias y sugieren que el cerdo criado en sistemas extensivos, en contacto con otras especies susceptibles, podría actuar en el mantenimiento de la enfermedad. Por ello, y como medida preventiva, en los últimos años se han dedicado importantes esfuerzos a incentivar y mejorar los programas de bioseguridad en las granjas de porcino en estos sistemas. La red también ha centrado sus esfuerzos en comprender como los movimientos de bovino entre granjas pueden contribuir a la transmisión de la TB y, a su vez, incrementar la capacidad de detección de granjas positivas. De igual manera, se están evaluando algunas medidas incluidas en el programa de erradicación con el fin de optimizarlas, como son la capacidad de los mataderos de detectar animales infectados, la frecuencia con la que se hacen los controles o bien la identificación de factores de riesgo de introducción de la infección en las granjas de bovino.

DIAGNÓSTICO DE TB, UN CAMPO EN CONTINUA EVOLUCIÓN

La intradermotuberculinización (IDTB) es la principal prueba oficial empleada para el diagnóstico de la TB en rumiantes domésticos. Diversos países han conseguido alcanzar el estatus de oficialmente indemnes de TB bovina con esta herramienta diagnóstica. No obstante, según algunos estudios realizados por grupos de la red RISA, el rendimiento de esta prueba puede variar en determinadas condiciones epidemiológicas, por eso, estos grupos de investigación trabajan en el desarrollo, evaluación y/o mejora de las técnicas de diagnóstico oficiales y/o de otras alternativas. Estos trabajos se centran principalmente en el ganado bovino que está sometido al Programa Nacional de Erradicación de TB, seguido por el caprino, incluido en dicho programa cuando tiene alguna relación epidemiológica con el bovino y que además cuenta con algunos programas oficiales específicos en algunas zonas, y por las especies silvestres que están sometidas a vigilancia sanitaria.

El ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) es una prueba complementaria que, a su vez, requiere de la estandarización de protocolos para poder extender su uso. Algunos grupos de la red están estudiando su uso con diferentes antígenos para mejorar su rendimiento diagnóstico en diversas especies. Por otro lado, las pruebas de diagnóstico serológico están siendo evaluadas extensamente, tanto en animales domésticos (bovino, caprino, ovino y porcino en extensivo) como fauna silvestre (jabalíes, cérvidos, camélidos), ya que estas técnicas son relativamente económicas y simples, facilitan la vigilancia a gran escala y pueden utilizarse tanto ante-mortem como post-mortem.

La vigilancia pasiva de la TB, a través de la detección de lesiones en matadero o en establecimientos de manipulación de caza, unido a la correcta gestión de los subproductos no destinados al consumo humano (SANDACH), particularmente los de las especies de caza mayor, es otra herramienta clave para su control, impulsándose en los últimos años la remisión de muestras sospechosas de TB a los laboratorios oficiales. La gestión de las muestras sospechosas, junto con el diagnóstico anatomopatológico inicial, ayuda a descartar o confirmar la sospecha de forma rápida. Esta es, por ejemplo, la tarea del Servicio de Apoyo a Mataderos (SESC, www.cresa.cat/blogs/sesc) del IRTA-CReSA.

El aislamiento de micobacterias y el diagnóstico molecular por PCR son las pruebas de confirmación de la infección tuberculosa. En los últimos años, algunos grupos y empresas de la red han desarrollado y evaluado técnicas PCR altamente sensibles para la detección de CMT directamente sobre muestras biológicas o ambientales. La caracterización molecular de cepas por la técnica de DVR-spoligotyping, cuyos resultados son gestionados a través de la base de datos mycoDB (www.visavet.es/mycodb), o por la técnica MIRU-VNTR, posibilita el estudio de la epidemiologia molecular de la enfermedad. Esta disciplina se está viendo mejorada por los análisis de secuenciación completa del genoma de los aislados de CMT, un campo que recientemente están explorando algunos grupos de la red. Uno de nuestros miembros (GPS™) participa en el proyecto ARREST-TB (Accurate, Rapid, Robust and Economical Diagnostic Technologies for Tuberculosis; www.arrest-tb.net), programa H2020 de la UE, desarrollando métodos genéticos de diagnóstico de TB, mutaciones implicadas en resistencia a múltiples fármacos (MDR) y de microRNAs relacionados con la respuesta al tratamiento en pacientes con TB.

VACUNAS

En 1900 el médico Albert Calmette y el veterinario Camille Guérin comenzaron sus estudios para el desarrollo de una vacuna frente a la TB humana en el Instituto Pasteur de Lille, a través de la atenuación por cultivos seriados de una cepa virulenta de M. bovis aislada de una vaca tuberculosa. En 1921 la inocularon por primera vez en personas. Hasta la fecha, la vacuna viva atenuada BCG sigue siendo la única vacuna disponible en todo el mundo y ya se ha administrado a más de 4.000 millones de personas. Actualmente está claro que la estrategia de vacunación es una de las líneas prioritarias a seguir en TB humana y cada vez son más los grupos de investigación que consideran la posibilidad de su utilización para el control de la TB animal. Como alternativa, se están llevando a cabo dentro de la red RISA estudios con vacunas inactivadas. Estas vacunas son más seguras y más estables que las atenuadas, también han demostrado eficacia cuando se administran por vía oral y, utilizando esta vía, no interfieren con el diagnóstico de la TB. En el caso de los hospedadores silvestres de vida libre, la administración de vacunas es preferentemente a través de cebos, por lo que la posibilidad de administración oral y la estabilidad del producto a temperatura ambiente son dos puntos determinantes.

Varios grupos de la red han participado de forma conjunta en proyectos de investigación en los que se han ensayado diferentes prototipos de vacunas inactivadas, probando distintas formulaciones, rutas de administración y pautas vacunales. La disponibilidad de instalaciones de alta seguridad biológica en NEIKER, IRTA-CRESA y VISAVET ha permitido llevar a cabo infecciones experimentales con M. bovis y M. caprae con las que valorar el efecto de las vacunas. Los primeros ensayos se llevaron a cabo en jabalí, donde se pudo ver el efecto de las vacunas inactivadas administradas por vía oral. Posteriormente se llevaron a cabo experimentos similares con administración oral y/o parenteral en ciervos, terneros, cabras, ovejas y, más recientemente, en tejones. A nivel general, se puede decir que la vacunación contiene el desarrollo de lesiones y la multiplicación bacteriana, aunque no evita la infección. Los resultados observados tanto por los miembros de la red RISA como por otros grupos de investigación apuntan a que la vacunación es una alternativa que debe tenerse en cuenta en los planes de control y erradicación de la TB animal, valorando los factores epidemiológicos y socioeconómicos de cada país o región. El trabajo en este campo sigue en marcha a través de varios proyectos que comparten distintos centros de la red.

VISAVET, LABORATORIO REFERENCIA EUROPEO DE TUBERCULOSIS BOVINA

Desde que VISAVET fue nombrado Laboratorio de Referencia en 2008, sus principales actividades, definidas en la legislación europea vigente (OCR 2017/625 y EU 415/2013), se resumen en cuatro puntos principales: 1) desarrollo, evaluación y/o mejora de las técnicas de diagnóstico oficiales y/o alternativas para el diagnóstico de la TB, principalmente en bovino; 2) estandarización de protocolos y elaboración de material de referencia; 3) organización de ensayos intercomparativos; y 4) asistencia técnica y científica a los Laboratorios Nacionales de Referencia.

Actualmente, el principal objetivo del EU-RL es definir los protocolos de diagnóstico de la TB en distintas especies animales (ganado bovino, caprino, camélidos y ciervos), siguiendo las directrices definidas en la nueva Ley de Sanidad Animal (2016/429).

Todos los grupos de investigación en TB animal a nivel estatal, junto con diferentes representantes de la Administración, publicaron en 2020 el libro “Tuberculosis animal: una aproximación desde la perspectiva de la Ciencia y la Administración”. Este libro fue editado por el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación y en él se hace un amplio repaso a la historia, a la situación actual y a los últimos avances en investigación en este tema. Se puede acceder a este libro a través de este enlace”.